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永利现金棋牌_一文详解:PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要

发布时间:2020-01-11 17:25:46

永利现金棋牌_一文详解:PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要

永利现金棋牌, 国内肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙在对pd-1抗体的分析中提到,pd-1抗体虽然在晚期肺癌的治疗中达到了一个前所未有的突破,但仅仅20%的客观缓解率无法达到“精准治疗”的要求。

确实,全世界的医生、患者、科研人员以及国内外的药企都想知道如何准确的区分这20%的患者,大家在努力寻找pd-1有效的标志物,比如pd-l1表达和突变频率等。

今天,菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中,pd-l1阳性和阴性的患者对pd-1和pd-l1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种pd-1/pd-l1抗体:默沙东的keytruda、bms的opdivo和罗氏的tecentriq。

先看看公布数据最多的肺癌领域。

肺癌

pd-1抗体keytruda针对非小细胞肺癌:pd-l1高表达的患者有效率高达45%

keytruda是默沙东公司的pd-1抗体,大家熟称的k药,已经被fda批准用于治疗恶性黑色素瘤和pd-l1阳性的非小细胞肺癌。

keynote001和keynote010都是keytruda针对非小肺癌的三期临床代号,分别招募495和1034名患者参与[1, 2]。

根据临床数据,可以看到:随着pd-l1表达水平的提高,患者对keytruda的应答率、无进展生存期和中位生存期也在明显提高。尤其是keynote001中,pd-l1表达大于50%的患者客观缓解率是45.3%,意味着接近一半的患者肿瘤都会缩小至少30%;而pd-l1表达小于1%的患者客观缓解率只有10.7%。

pd-1抗体opdivo针对非小细胞肺癌:pd-l1表达越高,肺腺癌的效果越好

opdivo是bms公司生产的pd-1抗体,大家熟称的o药,已被批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤

checkmate017和checkmate057是opdivo分别针对鳞癌和腺癌的三期临床代号,分别招募272和582名患者参与[3, 4]。

从下面的图表可以看出:针对肺鳞癌患者,pd-l1的表达和opdivo的有效率没有啥关系;在腺癌中,pd-l1表达越高,客观有效率和中位生存期都更好。pd-l1表达大于5%的患者,客观缓解率率是36%,中位生存期是18.1个月;而pd-l1阳性率小于5%的患者,客观缓解率只有10%,中位生存期也只有9.7个月。

pd-l1抗体tecentriq针对非小细胞肺癌:pd-l1表达越高,有效率越高。

tecentriq是罗氏的pd-l1抗体,就是我们之前老说的mpdl3280a,又叫atezolizumab,这么多名字菠菜也是懵逼了,我还是习惯3280a。

基于很好的二期临床的数据,tecentriq已经被fda批准用于晚期的膀胱癌。不过,tecentriq已经有一个肺癌的二期临床的完整数据公布[5]。具体如下:ic0指的是pd-l1阴性,ic1/2/3代表pd-l1表达的强度,ic3是pd-l1强阳性;ic0的患者的客观缓解率只有8%,而ic3的客观缓解率有38%;ic0的无进展生存期和中位生存期分别是1.7个月和9.7个月,ic3的分别为7.8个月和15.5个月,差的也太多了吧。

简单总结一下,针对肺癌,三个pd-1通路抗体几乎都表现出了pd-l1表达水平越高,pd-1有效率越高的现象,opdivo针对鳞癌的除外。

那在其他肿瘤里面怎么样呢?接着往下看。

恶性黑色素瘤

黑色素瘤是pd-1抗体最先批准的适应症,有效率大概在30%-40%附近。但是,菠菜很奇怪的是感觉国内的恶黑患者单药使用pd-1抗体的有效率并不高,这可能跟国内恶黑的类型和国外不太一样有关系。

checkmate067是bms的pd-1抗体opdivo针对恶黑的三期临床代号,招募了945名患者,探索opdivo和yervoy单用或者连用的效果[6]。在opdivo单用的316名患者中:pd-l1小于5%的客观缓解率是41.3%,无进展生存期是5.3个月;而pd-l1大于5%的客观缓解率是57.5%,无进展生存期达到了14个月,无进展生存期差的也不少。

肾细胞癌

肾细胞癌是pd-1抗体批准的第三个适应症,是基于bms的pd-1抗体opdivo的三期临床checkmate025,招募了821名患者按照1:1接受opdivo单药或者依维莫司单药[7]。在opdivo这一组,我们可以看到跟肺癌和恶黑很不一样的结果:pd-l1的表达和opdivo的效果几乎没有啥差异,甚至在pd-l1小于1%的患者的中位生存期比大于1%的还要长6个月。

好奇怪,pd-l1的表达到底有没有用?肾癌好特别啊。

头颈癌

bms的pd-1抗体opdivo针对头颈癌的三期临床试验checkmate141由于效果超级好提前终止,估计可能很快也会获批了。在这个临床试验中,研究者也分析了pdl-1表达对于患者中位生存期的影响:在pd-l1表达小于1%的患者中,中位生存期是5.7个月;大于1%的患者,中位生存期是8.7个月。

胃癌

胃癌是国内发病率很高的肿瘤,而且经常发现就是晚期,治疗手段也很有限,大部分就是化疗或者靶向治疗,一旦无效也没有啥好办法。

2016年的胃肠道肿瘤年会公布了bms的pd-1抗体opdivo针对胃癌的一期临床试验,招募59名患者,总的有效率大概14%。按照pd-l1的表达情况看、;pd-l1表达低于1%的患者有效率是12%,高于1%的有效率是27%;低于5%的患者有效率是15%,高于5%的有效率是33%。小临床数据,仅供参考。

另外,2014年的esmo公布了默沙东的pd-1抗体keytruda针对pd-l1阳性的胃癌的一期临床试验,招募39位患者,有效率是30%,这和opdivo的27%和33%好接近。

膀胱癌

基于一个非常好的二期临床数据,fda已经批准了罗氏的pd-l1抗体用于晚期膀胱癌[5],同时批准的还有pd-l1的伴随诊断试剂盒sp142。可以看到:pd-l1阴性的(ic0)的患者的客观缓解率是8%,中位生存期是6.5个月,而pd-l1中高表达的患者(ic2/3)分别是26%和11.4。

除了以上的肿瘤,pd-1/pd-l1抗体还有很多其他肿瘤的初期临床试验数据,招募人数比较少菠菜就不一一分析了。不过,从以上肺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、胃癌和膀胱癌的数据可以看到:pd-l1表达越高,pd-1有效的概率越大;opdivo针对肺鳞癌和肾细胞癌除外。

pd-l1是个很好的预测指标,但pd-l1检测本身确实存在一些问题,最主要的是pd-l1这个分子的表达非常的动态而且在肿瘤组织中分布不均匀,容易造成假阴性的结果。另外,某些检测所用的抗体可能灵敏度不够,也容易造成假阴性。现在一些科研人员正在发展体内影像技术检测pd-l1表达,希望到时候能够带来更好的预测结果。

最后,鉴于很多患者强烈要求,咚咚已经可以为国内患者提供pd-l1检测服务,我们只找靠谱的检测机构;同时我们还会对检测结果进行解读,提供一些参考意见,具体信息详见咚咚肿瘤科app。

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主要参考文献

1.robert, c., et al., pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. n engl j med, 2015. 372(26): p. 2521-32.

2.herbst, r.s., et al., pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, pd-l1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (keynote-010): a randomised controlled trial. lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50.

3.borghaei, h., et al., nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. n engl j med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

4.brahmer, j., et al., nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. n engl j med, 2015. 373(2): p. 123-35.

5.rosenberg, j.e., et al., atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-20.

6.larkin, j., et al., combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. n engl j med, 2015. 373(1): p. 23-34.

7.motzer, r.j., et al., nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. n engl j med, 2015. 373(19): p. 1803-13.

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